Les milliards du Téléthon

Voilà 20 ans qu'à l'occasion du «Téléthon», on nous annonce des avancées dans la recherche en matière de thérapie génique. Pourtant cette hypothèse médicale est toujours infructueuse et responsable de bien des désillusions dans les familles de malades, sans que ses techniciens et propagandistes n'aient proposé la moindre autocritique pour leurs échecs et leurs promesses inconsidérées au cours de l'émission. Jacques Testart, président de la Commission française du développement durable, en est bien persuadé. La thérapie génique, cette hypothèse médicale est toujours infructueuse, et la preuve, c'est qu'elle est insensiblement remplacée par celle de la thérapie cellulaire. Dès 1996, la désillusion des chercheurs est exprimée dans la Presse : "La thérapie génique a souffert d'une extraordinaire pression militante - et médiatique - des associations de parents de malades comme l'AFM, l'APF, l'ACM... et de l'irruption d'industriels dans le domaine, mélangeant communication scientifique et promotion pour financer la recherche", selon Axel Kahn, de l'INSERM, (Médecine/Sciences de Janvier 96).

Le grand défi

L'espoir de guérir des maladies héréditaires comme la myopathie a été présenté avec tant d'enthousiasme comme le "grand défi" du siècle que des fonds colossaux sont récoltés tous les ans à grand renfort médiatique lors du «Téléthon». En outre, l'association contre les myopathies bénéficie de larges subventions municipales et le gouvernement a décidé de financer le laboratoire Généthon à Évry à hauteur de 80 MF par an. En l'an 2000, R. Jospin avait annoncé encore que l'Etat subventionnerait à hauteur de 60 MF cet effort pour mettre au point des thérapies géniques. Finalement, la France s'est engagée sur 4 ans avec un budget de 230 millions d'euros et 300 millions de Francs ont déjà été dépensés pour le génome, d'après Le Monde.

Bévues

Au printemps 2000, la précipitation à annoncer un succès remporté dans le traitement par thérapie génique d'enfants atteints de déficit immunitaire, combiné sévère lié au chromosome X, qui les condamne à vivre en bulle stérile, faisant la une des journaux, devait être suivi deux ans plus tard de déboires. Deux des dix enfants traités avaient en effet développé une leucémie, et l'essai se trouvait suspendu. Il faut donc modifier le traitement. «Je suis convaincu que la thérapie génique sera un jour irremplaçable dans un certain nombre de situations, estime même José-Alain Sahel, professeur d'ophtalmologie, chef de service à l'hôpital des Quinze-Vingts, Directeur de l'Unité Inserm 592, qui s'intéresse à la thérapie génique des maladies rétiniennes. Mais il faut d'abord s'en assurer une meilleure maîtrise. »
La thérapie génique a encore de l'avenir, estiment les scientifiques. «Au cours des dix dernières années un travail considérable a été accompli sur les vecteurs», souligne Oliver Danos, directeur scientifique de Généthon à Evry. Ceux-ci sont pour la plupart dérivés de virus génétiquement modifiés pour leur ôter leur virulence, mais dont on exploite la capacité naturelle à infecter les cellules. Les plus fréquemment employés sont les rétrovirus (34 % des essais), les adénovirus (virus de la sphère rhinopharingée, 27 %), les poxvirus (virus de la famille de la vaccine, 6 %), les lentivirus, les virus herpès ou les virus adénoassociés (AAV). On utilise également des vecteurs non viraux, constitués soit d'ADN bactérien, soit d'ADN nu, soit de grandes molécules telles que les lipides cationiques.

Séquençage

Certes, la carte du génome humain est une avancée dans la connaissance des maladies, mais cette découverte n'a suscité qu'une immense frustration. "Si cela permet de répertorier les tares génétiques sur les gènes humains et consolider les connaissances sur l'origine génétique de nombreuses maladies, la thérapie génique, elle, rencontre des difficultés insurmontables" (le Nouvel Obs). Rappelons que la thérapie génique vise à introduire dans les cellules, par le moyen de vecteurs, des adénovirus ou des rétrovirus neutralisés, le gène-médicament qui permettra de réparer ou de corriger l'appareil génétique aussi bien pour une maladie acquise qu'une maladie héréditaire. Une fois qu'on aura le bon gène nécessaire à la synthèse de la protéine, il faut le bon système d'expression et le bon vecteur pour que le gène soit exprimé dans les bonnes cellules, au bon moment, avec l'intensité optimale (ni trop pour ne pas être toxique, ni trop peu pour être effîcace) et sans entraîner de perturbations dans l'expression d'autres gènes.

Le séquençage du génome humain a enfin commencé, mais la fonction des gènes se révèle plus complexe que prévu. Pendant des années, on a publié des articles de vulgarisation optimistes en diable, sur le gène de la criminalité, celui de l'obésité ou celui de la fidélité, car certains chercheurs croyaient que chaque gène commandait un déterminant physique, tout bêtement !
Les gènes sont multifonctions, fonctionnant en réseau, et les maladies multigénétiques, d'où des interactions particulièrement complexes à identifier. Spécialiste français de la génomique, Daniel Cohen est "sidéré" par le volume des informations à traiter. De plus, il est impossible de saisir la syntaxe de tout cela pour le moment. Il s'agit maintenant de décrypter cette masse de données : le travail de fourmi ne fait que commencer... tandis que les 150 premiers essais effectués précipitamment pour traiter des malades ont tous lamentablement échoué.

Faux espoirs ?

L'espoir fait vivre, dit-on... Oui, il fait vivre les chercheurs. Bien que le génie génétique soit très prometteur pour traiter le cancer (on nous promet une sorte de "vaccin thérapeutique"), les espoirs s'écroulent pour guérir les myopathies. Mais, cela, l'AFM n'ose pas l'avouer dans ses campagnes de collecte de fonds (Téléthon). Monsieur Barateau, ex-président, se montrait toujours plein d'enthousiasme mais il n'avait pas les compétences nécessaires pour juger, et les scientifiques espèrent surtout récolter des fonds pour vivre de leurs recherches. Pourtant, la thérapie génique n'a pas marché dans les essais effectués de par le monde.
Une question se pose : n'abuse-t-on pas de la crédulité et de la générosité du public pour financer la recherche en propageant de faux espoirs inopinés ?
Déjà, sur France-Inter, des scientifiques émettent de sérieuses réserves : "Méfiez-vous, ce sont des promesses illusoires. La thérapie génique est actuellement dans une impasse !"
Le professeur Jacques Testart vient encore de dire que "l'avancée en biogénétique permet de bien meilleurs diagnostics, mais pas de traiter et encore moins de guérir ces maladies d'origine génétique."
"Croire qu'avec la thérapie génique nous allons réparer des pièces défectueuses, et puis qu'il suffira de les changer, quelle naïveté !" déclare Jean-Didier Vincent, neurobiologiste et directeur de l'Institut Alfred-Fessard du CNRS.

Ces premiers décryptages montrent comment les scientifiques se faisaient des idées simples et naïves sur les gènes ! Peu d'affections semblent imputables à un gène unique, comme on le pensait avant. L'équation naguère en vogue «une maladie=un gène» bat donc sérieusement de l'aile et, avec elle, la conclusion simpliste : «un gène=une protéine=un médicament».

L'ADN n'a pas livré tous ses mystères !

Une centaine de gènes humains sur près de 45 000 sont identifiés et associés à une maladie. Mais il n'y a pas un gène de l'obésité, ni un gène du cancer ! Modifier un gène par thérapie génique dans le cas de la myopatie de Duchesne de Boulogne ou suppléer à son dysfonctionnement par un médicament se révèle insuffisant. Il ne faut pas pour autant renoncer, mais il faut être réaliste : on n'est loin d'y arriver. Les difficultés de la thérapie génique sont imputables à d'autres facteurs, et notament à l'incapacité à trouver ces vecteurs permettant l'acheminement des transgènes (gènes modifiés) précisément à l'endroit nécessaire. On se demande si on y arrivera un jour, mais ce qui est sûr, c'est que ce n'est pas pour demain.
Bien sûr, le recours à des ordinateurs puissants peut faire avancer les recherches, mais il ne faut pas se leurrer : pour chaque gène comptant 5 à 10 protéines dont la forme est aussi importante que la composition, on se trouve devant un puzzle d'1 million de pièces et en 3D, car les molécules d'ADN sont en 3 dimensions... Outre la biologie, leur étude requiert de nouvelles compétences : en physique et en informatique.
"Nous avons amoncelé d'innombrables données mais peu de connaissances, avoue Amos Bairoch, directeur de l'Institut suisse de bio-informatique. Il faudra encore des années de travail pour effectuer le séquençage d'autres organismes comme les virus, insectes et multiples plantes." (Enjeux, Les Echos N°175 - Décembre 2001)
Certes, il y a quelques avancées encourageantes mais, pour l'instant, elles sont anecdotiques en regard des gros problèmes de santé publique, sans compter que le développement de médicaments associés aux génothérapies n'est pas jugé rentable. Il faudra encore attendre longtemps avant d'espérer des traitements efficaces et durables pour les maladies génétiques. (Télérama - Décembre 2002).

On s'oriente maintenant vers les "vaccins génétiques"

L'Institut Pasteur pense appliquer la thérapie génique en se servant du virus du SIDA une fois "désarmé". Délaissant les maladies héréditaires, la recherche s'oriente maintenant vers les "vaccins génétiques", et les espoirs se portent sur le cancer. "Aujourd'hui, la majorité des essais concernent le traitement du cancer." (Les Echos, Novembre 2003)
Des scientifiques ont fait une étonnante découverte : les gènes semblent disposer d'une sorte d'interrupteur qu'un simple changement d'environnement serait susceptible d'activer ou de désactiver. Ce qui laisse supposer l'évolutivilité des gènes, qui sont de la matière vivante, et non une simple mécanique. Les manipulations génétiques sont donc extrêmement hasardeuses, et dangereuses pour la démocratie, la santé, l'avenir.

La somme récoltée au Téléthon ? 85 580 752 € en décembre 2002, près de 98 373 000 € en 2004, et près de 100.000.000 € en 2005.

Déboires. Le choix du vecteur est déterminé par ses caractéristiques. les rétro-virus, par exemple, s'intègrent dans le génome de la qui permet une expression permanente du gène et donc de la protéine, y compris après division de la cellule initialement transfectée. C'est pourquoi il a été utilisé pour apporter une correction « définitive » du génome des cellules souches hématopoietiques des « enfants buge ». C'est aussi cette capacité des rétrovirus à s'intégrer dans le génome, mais au hasard, qui a provoqué les complications chez deux des enfants traités. L'insertion du rétrovirus en un point particulier a en effet activé un gène qui stimule la production de globules blancs, déclenchant une pseudo-leucémie. Retour

Références :
Le Nouvel Observateur - 25 juillet 1996 - Retour
Eurêka, au coeur de la science - dossier Génétique N°14 ; décembre 1996
France Inter - 10 Octobre 1999, et 13 mai 2001.